厦大团队发现开辟治疗新途径

东南网12月26日讯（福建日报记者 李珂） 记者25日从厦门大学获悉，该校医学院神经科学研究所张杰教授团队取得关键突破，在国际知名期刊《自然·衰老》发布一项阿尔茨海默病（AD）研究新成果，为攻克这一难治性神经退行性疾病带来新方向。

研究明确揭示，细胞周期蛋白依赖性激酶3（CDK3）是驱动阿尔茨海默病患者神经元死亡、大脑萎缩的关键因子。团队通过基因修复策略成功构建了能模拟人类AD神经元死亡核心病理特征的新一代小鼠模型，并筛选到CDK3的小分子抑制剂，可显著减少神经元丢失、缓解脑萎缩并改善认知功能，为AD防治提供了新靶点与干预策略。

据介绍，阿尔茨海默病的核心病理表现是神经元死亡引发的脑萎缩，进而造成不可逆的认知衰退与记忆丧失。尽管淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白纤维缠结是诱导神经元死亡的主要原因，且现有治疗多以此为靶点，但始终无法有效阻断神经元死亡的核心进程。

张杰教授团队经长期研究发现，物种间的关键差异暗藏在CDK3蛋白上。CDK3是调控细胞周期从静止期进入活跃期的核心激酶，正常情况下，成熟大脑的神经元本处于静止状态。而在AD致病过程中，患者大脑内的CDK3水平与活性会显著升高，异常激活神经元的细胞周期；这些“错误启动”的神经元无法正常分裂，最终走向死亡，团队将这一过程命名为细胞周期相关神经元死亡，证实其是介导AD神经元损失的重要机制。

为验证这一猜想，团队采用两种方案构建新型小鼠模型：一是将人类正常的CDK3基因导入小鼠神经元，并与经典AD模型小鼠杂交；二是利用基因编辑技术，修复小鼠自身基因的突变缺陷。实验结果令人振奋，原本未出现明显神经元死亡和脑萎缩的小鼠，在CDK3功能恢复后，展现出显著的神经元丢失、海马体萎缩及脑室病理性扩大，精准复现了人类患者的典型病理特征，解决了该领域长期缺乏理想动物模型的难题。

在此基础上，研究人员通过高通量筛选，成功优化出小分子抑制剂BMX330，该抑制剂能高效且特异地抑制CDK3活性。在新型模型小鼠中施用该抑制剂后，神经元死亡与脑萎缩程度显著减轻，小鼠的学习和记忆能力也得到有效改善，为开发AD“治本”药物奠定了坚实基础。

本研究具有里程碑式意义，不仅系统证实CDK3是驱动阿尔茨海默病神经元死亡和脑萎缩的关键分子，更构建出新一代小鼠模型，为未来药物筛选和机制研究提供了强大工具。而CDK3抑制剂的发现开辟了AD治疗新途径。该研究获国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划等多个项目资助。