高尿酸血症已成为全球性代谢疾病，患病率超过14％，且呈逐年升高、年轻化趋势，是痛风、肾结石、心血管疾病及慢性肾病的独立危险因素。目前临床常用降尿酸药物存在肝损伤、超敏反应、心血管风险等局限，亟需探寻新靶点和新策略。　　　

近日，厦门大学生命科学学院／附属翔安医院左正宏教授、何承勇教授团队在国际学术期刊《科学》子刊《科学·转化医学》在线发表研究论文，首次鉴定出RINL（Ras　and　Rab　interactor－like）是肾脏尿酸排泄的负调控因子，并发现天然产物四氢姜黄素可靶向降解RINL，在多种高尿酸血症小鼠模型中显著降尿酸、改善肾功能，为高尿酸血症治疗提供了全新候选分子。

高尿酸血症治疗难在哪？

高尿酸血症的诱发因素主要有遗传、环境污染暴露、饮食生活方式等。何承勇教授介绍：“随着社会经济的快速发展和人民生活水平的不断提高，一方面我们摄入过多的高脂、高果糖、高嘌呤饮食，比如海鲜、肉类、奶茶、啤酒、甜度高的水果等；另一方面，工业生产中释放出多种化学物，比如多氯联苯、多环芳烃、全氟类化合物等，被报道会影响尿酸稳态，诱发高尿酸血症。“据中国疾控中心统计，2018年我国18－29岁男性高尿酸血症发病率高达32．3％，而且这个比例不断升高。然而，目前临床常用药物存在肝损伤、超敏反应、心血管风险等局限性，亟需探寻高尿酸血症的防治新靶点和新策略。

尿酸排泄障碍是高尿酸血症的重要成因，而肾脏是尿酸排泄的主要器官。研究团队从一个高尿酸血症／痛风家系的全外显子测序入手，筛查鉴定出RINL基因的致病突变，由此锁定了一个全新的研究方向。

何承勇说：“我们关注到这个基因突变在家系患者中均出现，而健康成员无突变；而且文献表明该基因在调控物质转运方面具有重要作用，但是与尿酸转运却没有报道，这引起我们极大的兴趣”。他们研究发现，RINL基因致病突变会增强RINL蛋白稳定性，使其逃避蛋白酶体降解，从而加重尿酸排泄障碍；RINL过表达或功能获得性突变会诱发高尿酸血症；相反，在RINL敲除的人肾小管上皮细胞和全身性、肾小管条件性敲除小鼠中，尿酸排泄增强，血清尿酸降低。这些证据表明，RINL是肾脏尿酸排泄的负调控因子。

RINL如何“关掉”尿酸排泄？

研究团队通过细胞实验和小鼠模型，逐步揭开了RINL的作用机制。何承勇介绍，RINL是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，它可以直接结合并激活一种参与细胞内物质运输的小G蛋白RAB5C。活化的RAB5C会与尿酸外排转运蛋白ABCG2发生相互作用，加速ABCG2从肾小管上皮细胞顶膜内化，并转运至溶酶体降解，从而减少ABCG2在细胞表面的丰度，抑制尿酸排泄。

在RINL敲除的人肾小管上皮细胞及小鼠模型中，ABCG2蛋白水平均显著上调。研究还发现，RINL在肠道表达极低，敲除RINL不影响肠道ABCG2表达及粪便尿酸排泄。何承勇说：“RINL调控具有肾脏组织特异性，不影响肠道的尿酸排泄”。这一发现，为靶向RINL治疗排泄障碍性和难治性高尿酸血症／痛风提供了重要依据。

四氢姜黄素效果有多强？

知道了“病因”，下一步就是寻找“解药”。基于分子对接、细胞实验和微量热涌动实验，研究人员从1500余种天然产物中筛选出四氢姜黄素。它是姜黄素在体内的代谢产物，目前报道具有抗炎、抗氧化、美白等生物功效，但是体内靶点不明确。他们发现该化合物能特异性结合RINL关键位点，诱导RINL蛋白结构不稳定并通过蛋白酶体途径降解。在细胞实验中，四氢姜黄素可降低RINL、恢复ABCG2表达，剂量依赖性地促进尿酸分泌；在RINL敲除细胞中，该效应消失，说明四氢姜黄素的作用靶点正是RINL。

在黄嘌呤氧化酶抑制剂诱导、肝脏尿酸酶特异性敲除、疟疾继发及慢性肾病诱导等多种高尿酸血症小鼠模型中，四氢姜黄素均能显著降低血尿酸、肌酐和尿素氮，改善肾功能，增加尿尿酸排泄，减轻肾小管损伤，并提高疟疾感染小鼠的生存率／延长生存期。何承勇表示，四氢姜黄素作为RINL高效降解剂，在传统降尿酸药物（XOD抑制剂、URAT1抑制剂）之外开辟了新方向，具有良好的临床转化前景。

接下来，团队将围绕着RINL这一新靶点和四氢姜黄素开展深入机制研究和临床转化研究，希望为广大高尿酸血症／痛风患者带来新的用药选择和治疗获益。

据悉，厦门大学生命科学学院博士生韩长顺、何承勇教授和厦门大学附属第一医院肾内科胡伟平主任为论文共同第一作者，厦门大学生命科学学院／附属翔安医院左正宏教授、何承勇教授为本论文共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金和福建省自然科学基金杰出青年基金等资助。（记者 李珂）